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Nat. Commun.丨小鼠肝臟中的谷胱甘肽合成通過抑制Nrf2促進(jìn)脂質(zhì)的積累
吉滿生物
2025-01-15

文獻(xiàn)解讀

如何理解“細(xì)胞生存依賴于抗氧化劑”


谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽,它在細(xì)胞內(nèi)的濃度非常高,是細(xì)胞內(nèi)最主要的抗氧化劑。 


GSH的主要作用是清除自由基(ROS),保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損害,ROS積累過多會對細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷。


GSH 的合成受谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基 (GCLC) 非冗余控制。GSH失衡與許多疾病有關(guān),但成人組織對GSH的需求尚不清楚。

文獻(xiàn)來源

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2024年6月,Nature Communications 在線發(fā)表了題為"Glutathione synthesis in the mouse liver supports lipid abundance through Nrf2 repression" 的研究論文。

該研究利用GCLC條件性敲除小鼠模型以及多組學(xué)手段探究了GSH與肝臟脂質(zhì)代謝之間的關(guān)聯(lián),揭示了肝臟GSH合成的核心功能是促進(jìn)脂質(zhì)的積累。

項(xiàng)目研究

研究團(tuán)隊(duì)將 Gclcf/f 和 Rosa26-CreERT2 這2種基因工程小鼠品系進(jìn)行雜交,構(gòu)建全身Gclc敲除(Gclc KO)KO模型。

Gclc 的缺失導(dǎo)致小鼠體重急劇下降并且存活率降低,而Gclc WT小鼠沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象,表明GSH是維持成年小鼠存活所必需的。

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Figure.1  GSH缺失導(dǎo)致小鼠體重下降和存活率降低

肝臟是GSH最大的生產(chǎn)者之一。作者對Gclc KO小鼠的肝組織和血清生化標(biāo)志物進(jìn)行檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝組織沒有發(fā)生損傷。

經(jīng)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),在GSH缺乏的情況下,肝臟蓄積GSH前體,并可將其重新定向至其他代謝途徑。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)Gclc KO小鼠肝臟中由Nrf2基因編碼的蛋白質(zhì)及下游靶基因表達(dá)升高。

這一結(jié)果表明在GSH耗盡時,機(jī)體有可能通過激活Nrf2來上調(diào)抗氧化途徑從而減弱GSH缺失誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。

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Figure2  Gclc KO小鼠誘導(dǎo)Nrf2靶基因表達(dá),抑制脂肪生成基因表達(dá)

作者進(jìn)一步研究GSH消耗后,脂肪生成基因表達(dá)受到抑制。與此一致,Gclc KO小鼠的甘油三酯豐富也較低。通過高脂肪飲食(HFD)可以挽救Gclc KO小鼠中低水平的甘油三酯,但體重仍然呈現(xiàn)下降趨勢。此外,小鼠GSH合成缺乏會導(dǎo)致脂肪生成酶(SCD1)和相應(yīng)脂質(zhì)種類的表達(dá)下降。

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Figure3  小鼠GSH耗盡后,甘油三酯的含量降低

肝臟特異性GSH合成是否負(fù)責(zé)下調(diào)脂肪生成基因表達(dá)和降低血清甘油三酯?

作者利用AAV-TBG-Cre病毒傳遞系統(tǒng)構(gòu)建Gclc肝臟特異性敲除(Gclc - L-KO)小鼠。發(fā)現(xiàn)Gclc - L-KO小鼠肝臟的Gclc mRNA快速消耗,Gclc蛋白和GSH水平的逐漸下降,并導(dǎo)致Nrf2活性增加,脂肪生成酶表達(dá)受損,循環(huán)甘油三酯降低,并且誘導(dǎo)的Nrf2活性升高呈現(xiàn)劑量依賴性。

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Figure4  肝臟特異性Gclc表達(dá)維持脂質(zhì)合成并抑制Nrf2激活

隨后,作者又構(gòu)建了Gclc和Nrf2雙敲除(L-DKO)模型,L-DKO小鼠的Gclc和Nrf2 mRNA水平下降,Nrf2的敲除使脂質(zhì)合成減少以及肝損傷程度降低的表型被逆轉(zhuǎn)。換句話說,GSH通過抑制Nrf2在肝臟中的激活來促進(jìn)脂質(zhì)積累。

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Figure5  肝臟中的GSH以Nrf2依賴的方式維持甘油三酯水平

研究結(jié)論

GSH水平在肝臟組織中最高,肝臟組織也是脂質(zhì)產(chǎn)生的中心。雖然GSH的損失不會導(dǎo)致肝功能衰竭,但它會降低脂肪生成酶的表達(dá),循環(huán)甘油三酯水平和脂肪儲存。

從機(jī)制上講,研究發(fā)現(xiàn)GSH通過抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子NRF2來促進(jìn)脂質(zhì)豐度。這些研究確定GSH作為肝臟氧化還原緩沖和甘油三酯產(chǎn)生平衡的支點(diǎn)。

吉滿生物

如想了解更多質(zhì)粒構(gòu)建、病毒包裝、穩(wěn)轉(zhuǎn)株構(gòu)建、敲除細(xì)胞株、報告基因檢測等相關(guān)服務(wù)。歡迎訪問吉滿生物官網(wǎng):m.zxpdf.cn


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如何理解“細(xì)胞生存依賴于抗氧化劑”


谷胱甘肽(GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽,它在細(xì)胞內(nèi)的濃度非常高,是細(xì)胞內(nèi)最主要的抗氧化劑。 


GSH的主要作用是清除自由基(ROS),保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損害,ROS積累過多會對細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能造成損傷。


GSH 的合成受谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基 (GCLC) 非冗余控制。GSH失衡與許多疾病有關(guān),但成人組織對GSH的需求尚不清楚。

文獻(xiàn)來源

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該研究利用GCLC條件性敲除小鼠模型以及多組學(xué)手段探究了GSH與肝臟脂質(zhì)代謝之間的關(guān)聯(lián),揭示了肝臟GSH合成的核心功能是促進(jìn)脂質(zhì)的積累。

項(xiàng)目研究

研究團(tuán)隊(duì)將 Gclcf/f 和 Rosa26-CreERT2 這2種基因工程小鼠品系進(jìn)行雜交,構(gòu)建全身Gclc敲除(Gclc KO)KO模型。

Gclc 的缺失導(dǎo)致小鼠體重急劇下降并且存活率降低,而Gclc WT小鼠沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象,表明GSH是維持成年小鼠存活所必需的。

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Figure.1  GSH缺失導(dǎo)致小鼠體重下降和存活率降低

肝臟是GSH最大的生產(chǎn)者之一。作者對Gclc KO小鼠的肝組織和血清生化標(biāo)志物進(jìn)行檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝組織沒有發(fā)生損傷。

經(jīng)代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn),在GSH缺乏的情況下,肝臟蓄積GSH前體,并可將其重新定向至其他代謝途徑。通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)Gclc KO小鼠肝臟中由Nrf2基因編碼的蛋白質(zhì)及下游靶基因表達(dá)升高。

這一結(jié)果表明在GSH耗盡時,機(jī)體有可能通過激活Nrf2來上調(diào)抗氧化途徑從而減弱GSH缺失誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。

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Figure2  Gclc KO小鼠誘導(dǎo)Nrf2靶基因表達(dá),抑制脂肪生成基因表達(dá)

作者進(jìn)一步研究GSH消耗后,脂肪生成基因表達(dá)受到抑制。與此一致,Gclc KO小鼠的甘油三酯豐富也較低。通過高脂肪飲食(HFD)可以挽救Gclc KO小鼠中低水平的甘油三酯,但體重仍然呈現(xiàn)下降趨勢。此外,小鼠GSH合成缺乏會導(dǎo)致脂肪生成酶(SCD1)和相應(yīng)脂質(zhì)種類的表達(dá)下降。

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Figure3  小鼠GSH耗盡后,甘油三酯的含量降低

肝臟特異性GSH合成是否負(fù)責(zé)下調(diào)脂肪生成基因表達(dá)和降低血清甘油三酯?

作者利用AAV-TBG-Cre病毒傳遞系統(tǒng)構(gòu)建Gclc肝臟特異性敲除(Gclc - L-KO)小鼠。發(fā)現(xiàn)Gclc - L-KO小鼠肝臟的Gclc mRNA快速消耗,Gclc蛋白和GSH水平的逐漸下降,并導(dǎo)致Nrf2活性增加,脂肪生成酶表達(dá)受損,循環(huán)甘油三酯降低,并且誘導(dǎo)的Nrf2活性升高呈現(xiàn)劑量依賴性。

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Figure4  肝臟特異性Gclc表達(dá)維持脂質(zhì)合成并抑制Nrf2激活

隨后,作者又構(gòu)建了Gclc和Nrf2雙敲除(L-DKO)模型,L-DKO小鼠的Gclc和Nrf2 mRNA水平下降,Nrf2的敲除使脂質(zhì)合成減少以及肝損傷程度降低的表型被逆轉(zhuǎn)。換句話說,GSH通過抑制Nrf2在肝臟中的激活來促進(jìn)脂質(zhì)積累。

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Figure5  肝臟中的GSH以Nrf2依賴的方式維持甘油三酯水平

研究結(jié)論

GSH水平在肝臟組織中最高,肝臟組織也是脂質(zhì)產(chǎn)生的中心。雖然GSH的損失不會導(dǎo)致肝功能衰竭,但它會降低脂肪生成酶的表達(dá),循環(huán)甘油三酯水平和脂肪儲存。

從機(jī)制上講,研究發(fā)現(xiàn)GSH通過抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子NRF2來促進(jìn)脂質(zhì)豐度。這些研究確定GSH作為肝臟氧化還原緩沖和甘油三酯產(chǎn)生平衡的支點(diǎn)。

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