2024年10月14日，Jasper 療法公司（JSPR）宣布其c-Kit（CD117）單抗Briquilimab在慢性尋麻疹（Urticaria）的早期臨床試驗(yàn)成功，10/12的病人，在使用120mg劑量的時(shí)候?qū)崿F(xiàn)了CR完全緩解，并且沒有三級和三級以上的副作用報(bào)道。
c-Kit是mast cell的重要靶點(diǎn)，也是造血干細(xì)胞的靶點(diǎn)，此前已在腫瘤學(xué)和血液學(xué)研究了相當(dāng)長的時(shí)間并成功應(yīng)用，近年來發(fā)現(xiàn)該靶點(diǎn)在治療過敏性疾病和自體免疫疾病領(lǐng)域仍具有巨大潛力，是開發(fā)新的治療策略的重要靶點(diǎn)。
靶點(diǎn)簡介
c-Kit激酶（CD117）是人體中眾多酪氨酸激酶中的一種，其本質(zhì)是一種跨膜蛋白。其作用機(jī)制涉及細(xì)胞信號通路的調(diào)控，廣泛參與細(xì)胞的增殖、存活和分化等過程。
c-Kit蛋白由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)三部分組成。
胞外結(jié)構(gòu)域：c-Kit蛋白的N端包含五個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（Ig樣結(jié)構(gòu)域）。前面三個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)與配體干細(xì)胞因子（SCF）的結(jié)合，而第4和第5個(gè)結(jié)構(gòu)域則參與受體的二聚化。
跨膜區(qū)域：c-Kit的跨膜區(qū)是一個(gè)含有跨膜螺旋的結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)將信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)，這個(gè)區(qū)域以穿膜的形式嵌入細(xì)胞膜。
胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域：c-Kit蛋白的N端包含五個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（Ig樣結(jié)構(gòu)域）。前面三個(gè)Ig樣結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)與配體干細(xì)胞因子（SCF）的結(jié)合，而第4和第5個(gè)結(jié)構(gòu)域則參與受體的二聚化。
c-Kit的功能異常，如突變或過度表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，尤其是惡性腫瘤。
靶向藥物在研進(jìn)展
目前已有多款c-kit靶點(diǎn)的小分子藥物上市，如達(dá)沙替尼，適應(yīng)癥是白血病(CML）；伊馬替尼用于CML和胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。
此外，多款在研藥物進(jìn)入臨床研究階段，如Bezuclastinib（PLX-9486）、KTN-0158、BLU-263、JSP-191、CDX-0159等藥物在進(jìn)行臨床研究，其中Bezuclastinib、Barzolvolimab、BLU-263 進(jìn)展較快已進(jìn)入Ⅲ期階段，國內(nèi)首款針對c-kit靶點(diǎn)的慢性自發(fā)性蕁麻疹候選藥物QX013N處于I臨床階段。
Bezuclastinib
Bezuclastinib是小分子c-Kit抑制劑，首發(fā)適應(yīng)癥為胃腸道間質(zhì)瘤。Cogent Biosciences于2024年9月3日提供正在進(jìn)行的其潛在的同類最佳KIT突變抑制劑bezuclastinib的注冊導(dǎo)向臨床試驗(yàn)的幾項(xiàng)更新，其中針對胃腸道間質(zhì)瘤的3期PEAK試驗(yàn)已完成入組和中期無效性分析。
Barzolvolimab
Celldex Therapeutics首發(fā)管線Barzolvolimab為一款KIT抗體，目前正在開發(fā)療法用以治療CSU，CIndU，PN，EoE等適應(yīng)癥。Barzolvolimab的設(shè)計(jì)具有高親和力結(jié)合c-Kit二聚體的能力，并且采用了YTE技術(shù)來延長藥物的半衰期，從而可能減少給藥頻率。
Barzolvolimab在2期臨床試驗(yàn)中治療ColdU和SD患者時(shí)達(dá)成主要療效終點(diǎn)。該藥物在第12周顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的完全緩解率，安全性良好。此外，無論患者是否接受過奧馬珠單抗（一種常用的治療CSU的生物制劑）的治療，Barzolvolimab都顯示出良好的療效。目前，Celldex Therapeutics在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊了Barzolvolimab治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的三期臨床試驗(yàn)。
Elenestinib
Elenestinib（原BLU-263）是另一種KIT D816V 和類似突變的強(qiáng)效選擇性抑制劑，目前正在HARBOR試驗(yàn)中對系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（ISM）患者進(jìn)行研究，并在AZURE試驗(yàn)中對AdvSM患者進(jìn)行研究。到目前為止，有關(guān)elenestinib的公開數(shù)據(jù)僅有健康志愿者的數(shù)據(jù)。
Briquilimab
Briquilimab是一種非糖基化單克隆抗體，可通過靶向細(xì)胞表面受體c-Kit（也稱為CD117）以避免與干細(xì)胞因子結(jié)合，從而阻斷肥大細(xì)胞中的關(guān)鍵生存信號，造成細(xì)胞凋亡與耗竭，從而消除肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)疾?。ㄈ缏允n麻疹）中炎癥反應(yīng)的潛在來源。
Jasper Therapeutics于2019年從安進(jìn)引進(jìn)該候選藥物AMG-191，于2023年底也啟動(dòng)了c-Kit抗體Briquilimab在自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的一/二期臨床嗎，今年10月宣布Briquilimab在慢性尋麻疹（Urticaria）的早期臨床試驗(yàn)成功。SPOTLIGHT臨床1b/2a期研究的初步數(shù)據(jù)顯示，慢性誘發(fā)性蕁麻疹（CIndU）患者在接受其在研藥物briquilimab皮下注射后1周便觀察到完全緩解（CR），且93%的患者在接受治療后6周達(dá)成緩解，沒有三級和三級以上的副作用報(bào)道。
Jasper已獲得監(jiān)管批準(zhǔn)在SPOTLIGHT研究中招募患者接受更高劑量藥物的治療,預(yù)計(jì)將在2025年上半年公布SPOTLIGHT研究的全部數(shù)據(jù)。
此外，briquilimab還具有作為重度聯(lián)合免疫缺陷（SCID）、急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、范可尼貧血（FA）和鐮刀型細(xì)胞貧血?。⊿CD）預(yù)處理劑的潛力。
QX013N
國內(nèi)來看，聚焦自免的荃信生物，今年2月申報(bào)了一款針對c-kit靶點(diǎn)的人源化IgG1單克隆抗體QX013N，今年5月獲批臨床，擬開發(fā)用于治療CSU。
據(jù)荃信生物新聞稿介紹，QX013N旨在下調(diào)下游信號傳導(dǎo)并抑制CSU的發(fā)展。該產(chǎn)品通過與c-kit特異性結(jié)合，抑制肥大細(xì)胞的分化、成熟、存活、增殖和脫顆粒，達(dá)到消減和耗竭肥大細(xì)胞目的，從而用于肥大細(xì)胞驅(qū)動(dòng)性疾?。ㄈ鏑SU）的治療。
小 結(jié)
總之，c-KIT因其在癌癥及其他疾病的相關(guān)性和靶向治療中的成功應(yīng)用，確實(shí)被視為一個(gè)老靶點(diǎn)，但這并不意味著研究停止。相反，隨著科學(xué)的進(jìn)步，對c-KIT的理解和新的靶向策略仍在不斷發(fā)展。
用心做好細(xì)胞，為更好的靶向藥
為滿足c-Kit相關(guān)藥物研發(fā)需求，吉滿生物分別開發(fā)出高質(zhì)量的穩(wěn)定過表達(dá)細(xì)胞株和抗體，可用于抗體篩選、表征、一致性評價(jià), 充分滿足藥物研發(fā)的需求，助力抗體藥物臨床申報(bào)。除此之外，吉滿生物還可提供高活性c-Kit重組蛋白，可滿足客戶在動(dòng)物免疫、抗體篩選以及表位鑒定等不同場景中的需求，所有產(chǎn)品均已通過嚴(yán)格的質(zhì)量監(jiān)測。此處點(diǎn)擊了解產(chǎn)品 (咨詢吉滿客服聯(lián)系同微信:18916119826）。
產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C37519:H_c-Kit(CD117) GNNK(-) 293 Blockade Reporter Cell Line
使用Human SCF Protein; His Tag蛋白激活驗(yàn)證結(jié)果
使用Human SCF Protein; His Tag蛋白激活后，在使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)抗體Block驗(yàn)證結(jié)果
GM-C36580:H_c-Kit(CD117) GNNK(-) CHO-K1 Cell Line
使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式驗(yàn)證
GM-C36717:H_c-Kit(CD117) GNNK(+) CHO-K1 Cell Line
使用Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)流式驗(yàn)證結(jié)果
GM-87117RP:Human c-Kit(CD117) Protein; His Tag
Human c-Kit(CD117) Protein; His Tag (Catalog#GM-87117RP) was immobilized at 2 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Human SCF Protein; mFc Tag (Catalog#GM-87653RP) were added.
Human c-Kit(CD117) Protein; His Tag (Catalog#GM-87117RP) was immobilized at 2 μg/ml (100 μL/well). Increasing concentrations of Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab) (Catalog#GM-86542AB) were added.
On SDS-PAGE under reducing (R) condition. The gel was stained overnight with Coomassie Blue. The purity of the protein is greater than 95%.
GM-87120RP:Cynomolgus c-Kit(CD117) Protein; His Tag
Anti-c-Kit(CD117) hIgG1 Antibody(barzolvolimab)
