研究背景
神經(jīng)源性勃起功能障礙（NED）的主要病因是前列腺癌根治術(shù)(RP)導致的海綿體神經(jīng)(CN)損傷。長期去神經(jīng)支配會導致陰莖海綿體發(fā)生多種形態(tài)學變化，包括包括膠原合成增加、海綿體平滑肌含量減少以及神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)/一氧化氮(NO)通路下調(diào)。
富馬酸二甲酯(DMF)是美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于治療復發(fā)性緩解型多發(fā)性硬化癥的有效藥物。DMF主要通過激活Nrf2及其下游抗氧化途徑，具有神經(jīng)保護和免疫調(diào)節(jié)的功能。然而，DMF通過激活Nrf2/HO-1抗氧化途徑減輕神經(jīng)損傷程度，從而改善NED患者勃起功能障礙的療效仍有待進一步研究。
文獻來源
去年10月，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院研究團隊在Redox Biology上發(fā)表了題為“Dimethyl fumarate ameliorates erectile dysfunction in bilateral cavernous nerve injury rats by inhibiting oxidative stress and NLRP3 inflammasome-mediated pyroptosis of nerve via activation of Nrf2/HO-1 signaling pathway”的研究論文，提出DMF可以通過激活Nrf2/HO-1抗氧化途徑，減輕CN損傷并促進神經(jīng)修復，從而改善NED大鼠的勃起功能障礙。這一研究結(jié)果為治療NED提供了有前景的治療靶點和理論基礎。
研究結(jié)果
本研究中，作者通過夾緊雙側(cè)CN建立BCNI大鼠模型。DMF治療BCNI大鼠4周后，BCNI大鼠勃起功能嚴重受損，DMF可改善BCNI大鼠勃起功能。CN損傷后，觀察到神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷，神經(jīng)纖維減少，海綿體nNOS含量降低，NO/cGMP通路抑制，海綿體纖維化水平升高。然而，DMF治療顯著改善了這些變化。
Fig.1 DMF對BCNI大鼠勃起功能的影響
Fig.2 DMF對BCNI大鼠陰莖纖維化的影響
Fig.3 DMF對BCNI大鼠神經(jīng)再生的影響
Fig.4 DMF對BCNI大鼠陰莖海綿體nNOS及NO/cGMP通路的影響
為了探索DMF作用的潛在機制，進一步研究了DPN和CN中氧化應激水平和NLRP3炎癥小體介導的焦亡的激活。結(jié)果證實，氧化應激和NLRP3炎癥小體介導的焦亡參與了損傷后CN功能障礙的發(fā)展。DMF處理能有效促進Nrf2和HO-1蛋白的表達。DMF可通過降低氧化應激、抑制NLRP3炎癥小體介導的焦亡發(fā)揮對損傷神經(jīng)的保護作用。
Fig.5 DMF對BCNI大鼠DPN和CN氧化應激的影響
Fig.6 DMF對BCNI大鼠DPN和CN中NLRP3炎癥小體介導的細胞焦亡的影響
使用PC-12細胞系、Nfe2l2和Ho-1敲除的PC-12細胞系進行了體外實驗。結(jié)果表明，DMF增加Nrf2的含量，促進其核易位，導致HO-1表達增加。此外，H2O2干預可誘導氧化應激，激活NLRP3炎癥小體介導的焦亡，而DMF預處理可有效抑制這些作用。然而，DMF的保護作用分別被Nfe2l2和Ho-1的下調(diào)所逆轉(zhuǎn)?？傊鲜鲎C明DMF通過激活Nrf2/HO-1途徑抑制損傷CN的氧化應激和NLRP3炎癥小體介導的焦亡。
Fig.7 DMF對H2O2誘導的PC-12細胞Nrf2/HO-1通路的影響
Fig.8 DMF對H2O2誘導的PC-12細胞氧化應激的影響
Fig.9 DMF對NLRP3炎癥小體介導的H2O2誘導的PC-12細胞焦亡的影響
本研究證明了DMF通過激活Nrf2/HO-1通路，抑制氧化應激和激活NLRP3炎癥小體介導的細胞焦亡，從而對NED產(chǎn)生治療作用。這些發(fā)現(xiàn)為DMF對NED的保護機制提供了新的見解，從而為未來的臨床應用提供了寶貴的理論基礎。
分子機制示意圖
吉滿助力
本研究中所用的Nfe2l2干擾慢病毒和HO-1干擾質(zhì)粒均由吉滿生物提供。
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原文引用
“Nrf2 small hairpin RNA (Nrf2 shRNA) and HO-1 small hairpin RNA(HO-1 shRNA)were designed to knockdown Nfe2l2 and Ho-1 of PC-12 cell line, respectively. In parallel, the negative control shRNA targeted sequences with no homology to any known rat genes was constructed. The specific sequences of the shRNAs are provided in Supplementary Table 1. The lentiviral vectors were generated and the competent cells containing target plasmids were constructed by Genomeditech.”
