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ROR1在癌癥中的雙重身份:促癌信號樞紐與新興治療靶點
吉滿生物
2025-03-04

靶點專欄




2025年2月19日,石藥集團(tuán)宣布將以1500萬美元首付款,總計最高不超過12.25億美元的里程碑付款,將其ROR1 ADC藥物SYS6005的多個地區(qū)海外權(quán)益授權(quán)給Radiance Biopharma。



SYS6005是一款單克隆抗體藥物偶聯(lián)物,可與腫瘤表面的特異性受體結(jié)合,通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞并釋放毒素,達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。臨床前研究顯示,SYS6005對多種癌癥均有較好的抗腫瘤作用。這項重磅授權(quán)合作直接讓ROR1站在了聚光燈之下。




靶點簡介




受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1, ROR1)是ROR受體家族(ROR1和ROR2)成員,屬于受體酪氨酸激酶(RTK)超家族。



其結(jié)構(gòu)可分為三個主要區(qū)域:



胞外區(qū)(Extracellular Domain, ECD)


跨膜區(qū)(Transmembrane Domain, TM)


胞內(nèi)區(qū)(Intracellular Domain, ICD)


/ueditor/image/20250304/1741066083097410/1894b8c3b40ead0e8114fddb23a80f00.png

注:其結(jié)構(gòu)包括胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、富含半胱氨酸的Frizzled樣結(jié)構(gòu)域;跨膜結(jié)構(gòu)域;胞內(nèi)酪氨酸激

酶樣結(jié)構(gòu)域(無典型激酶活性)、兩個富含絲氨酸/蘇氨酸的結(jié)構(gòu)域和一個富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域



ROR1在胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用,參與細(xì)胞遷移、極化和組織形成,但在正常成人組織中幾乎不表達(dá)。


然而研究發(fā)現(xiàn),ROR1在多種惡性腫瘤中異常高表達(dá),包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等,使其成為腫瘤靶向治療的潛力靶點。ROR1的異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞存活、增殖、侵襲和耐藥性密切相關(guān)。




ROR1的信號傳導(dǎo)機(jī)制




ROR1的信號通路復(fù)雜,主要通過與Wnt配體、其他受體或適配蛋白相互作用,激活下游信號網(wǎng)絡(luò):



Wnt5a/ROR1非經(jīng)典通路


ROR1是Wnt5a的主要受體之一,與Wnt5a結(jié)合后,可形成ROR1/ROR2異源二聚體或同源二聚體,激活非經(jīng)典Wnt信號通路。下游信號包括:


Rho GTPase家族(如Rac1、Cdc42):調(diào)控細(xì)胞骨架重組,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。


PI3K/AKT/mTOR通路抑制細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)細(xì)胞存活。


MAPK通路:促進(jìn)細(xì)胞增殖。




與EGFR/HER2協(xié)同作用


在乳腺癌和肺癌中,ROR1與EGFR或HER2形成復(fù)合物,增強(qiáng)其磷酸化水平,激活下游ERK和AKT信號,導(dǎo)致靶向治療(如EGFR抑制劑)耐藥。




Hippo-YAP通路調(diào)控


ROR1通過抑制LATS1/2激酶活性,阻止YAP磷酸化,促進(jìn)YAP入核并激活促增殖基因(如CTGF、CYR61)。




免疫調(diào)節(jié)功能


ROR1可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞因子(如IL-6、TGF-β)的分泌,抑制T細(xì)胞活性,促進(jìn)免疫逃逸。


/ueditor/image/20250304/1741066450095963/9c08b042114e55da6636039d1eb5ff48.png


注:WNT 與 FZD 結(jié)構(gòu)域的結(jié)合會觸發(fā)下游信號,通過抑制程序性細(xì)胞死亡來支持增殖、刺激遷移和腫瘤發(fā)展。

靶向療法,例如 CAR T、BiTE、mAb 和其他化合物與 ROR1 的外部亞基結(jié)合,并進(jìn)一步抑制控制腫瘤細(xì)胞存活、增殖、遷移和發(fā)展的關(guān)鍵信號通路。




靶點在研格局




ROR1靶點因其在多種癌癥中的高表達(dá)和與腫瘤惡性程度及預(yù)后不良的關(guān)聯(lián),被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點。


目前全球藥企針對該靶點已開發(fā)出多款新藥。ROR1靶點藥物涵蓋單雙抗、多抗、ADC、CAR-T多個技術(shù)路線,但推進(jìn)到臨床階段的ROR1藥物并不算多,其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin進(jìn)展較快均已進(jìn)入臨床3期。


全球部分在研ROR1靶向藥

藥物名稱

企業(yè)名稱研發(fā)階段

適應(yīng)癥

藥物類型

Zilovertamab

(cirmtuzumab)

Oncternal

Therapeutics

3期臨床

套細(xì)胞淋巴瘤、慢性

淋巴細(xì)胞性白血病、轉(zhuǎn)移性乳腺癌

單抗

Zilovertamab vedotin

(VLS-101/MK-2140)

VelosBio/默沙東3期臨床彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等ADC
RD14-01北恒生物1/2期臨床實體瘤CAR-T療法
PRGN-3007Precigen1期臨床實體瘤、血液瘤/
CS5001(LCB71)

LegoChem

Biosciences/基石藥業(yè)

1期臨床實體瘤、淋巴瘤/
SYS6005石藥集團(tuán)/Radiance Biopharma1期臨床

晚期惡性腫瘤

ADC
EMB-07EpimAb1期臨床

局部晚期/轉(zhuǎn)移性實

體瘤或復(fù)發(fā)性/難治性淋巴瘤

雙抗
NVG-111NovalGen1期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤等雙抗
BR111博銳生物申請臨床

血液瘤、實體瘤

/
STRO-003Sutro Biopharma/益普生臨床前

非小細(xì)胞肺癌、乳腺

癌等

ADC
LYL119

Lyell

Immunopharma

1期臨床(終止)實體瘤/
NBE-002NBE-Therapeutics/BI1/2期臨床(終止)三陰性乳腺痘等實體瘤/



目前,針對ROR1的單克隆抗體、CAR-T細(xì)胞療法以及抗體偶聯(lián)藥物(ADC)等多種藥物形式的研究正蓬勃發(fā)展,為腫瘤治療開辟了新的途徑。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新,ROR1靶點在臨床上的應(yīng)用前景將更加廣闊,有望為癌癥患者帶來更有效的治療選擇。




用心做好細(xì)胞,為更好的靶向藥




開拓靶向治療新紀(jì)元,賦能全球藥物研發(fā),作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)先鋒,我們始終聚焦藥物靶點開發(fā)核心環(huán)節(jié),構(gòu)建了覆蓋基因編輯細(xì)胞模型、高活性蛋白及特異性抗體的全鏈條研發(fā)平臺。


針對ROR1靶點治療領(lǐng)域的技術(shù)瓶頸,吉滿生物已成功構(gòu)建包含人源化、小鼠及靈長類等多物種的ROR1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞系,并同步開發(fā)出配套的參照抗體,形成從靶點驗證到藥效評估的一站式解決方案。


吉滿生物依托自主知識產(chǎn)權(quán)的細(xì)胞工程平臺、抗體和蛋白表達(dá)系統(tǒng),成功的縮減了靶點開發(fā)周期,助力創(chuàng)新藥企快速突破臨床前研究階段。(咨詢吉滿客服同微信:18916119826)




產(chǎn)品列表


分類產(chǎn)品編碼產(chǎn)品名稱
細(xì)胞

GM-C19169

H_ROR1 CHO-K1 Cell Line

GM-C24550

H_ROR1 HEK-293 Cell Line

GM-C24586

Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line

GM-C24588

Mouse_ROR1 CHO-K1 Cell Line

抗體

GM-48031AB

Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab)

GM-87790MAB

Anti-ROR1 hIgG1 Reference Antibody (Zilobio)




數(shù)據(jù)展示(部分)


GM-C19169:H_ROR1 CHO-K1 Cell Line

/ueditor/image/20250304/1741070256873383/721ccbac565ffb7d92eabf1ee37964f9.png

使用anti-human ROR1流式驗證結(jié)果



GM-C24550:H_ROR1 HEK-293 Cell Line

/ueditor/image/20250304/1741070366684902/71319f665bf33529f27a02d61b31e3a5.png

使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab)

流式驗證結(jié)果



GM-C24586:Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line

/ueditor/image/20250304/1741070467237605/f4dc864abde17bd37e5195f900659653.png

使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab)

流式驗證結(jié)果




聯(lián)系我們



吉滿生物專注為生物藥開發(fā),提供高效的研發(fā)工具和解決方案。截止當(dāng)前已布局400個熱門靶向藥靶點,超1000株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系,涵蓋腫瘤相關(guān)抗原(TAA)、 


免疫檢查點、Fc受體、細(xì)胞因子和激酶等熱門靶點類型。旨在助力、加速大分子早期研發(fā),做到進(jìn)口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時構(gòu)建了豐富的蛋白、抗體及試劑現(xiàn)貨產(chǎn)品庫。



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ROR1在癌癥中的雙重身份:促癌信號樞紐與新興治療靶點
吉滿生物
2025-03-04

靶點專欄




2025年2月19日,石藥集團(tuán)宣布將以1500萬美元首付款,總計最高不超過12.25億美元的里程碑付款,將其ROR1 ADC藥物SYS6005的多個地區(qū)海外權(quán)益授權(quán)給Radiance Biopharma。



SYS6005是一款單克隆抗體藥物偶聯(lián)物,可與腫瘤表面的特異性受體結(jié)合,通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞并釋放毒素,達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。臨床前研究顯示,SYS6005對多種癌癥均有較好的抗腫瘤作用。這項重磅授權(quán)合作直接讓ROR1站在了聚光燈之下。




靶點簡介




受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(Receptor Tyrosine Kinase-Like Orphan Receptor 1, ROR1)是ROR受體家族(ROR1和ROR2)成員,屬于受體酪氨酸激酶(RTK)超家族。



其結(jié)構(gòu)可分為三個主要區(qū)域:



胞外區(qū)(Extracellular Domain, ECD)


跨膜區(qū)(Transmembrane Domain, TM)


胞內(nèi)區(qū)(Intracellular Domain, ICD)


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注:其結(jié)構(gòu)包括胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、富含半胱氨酸的Frizzled樣結(jié)構(gòu)域;跨膜結(jié)構(gòu)域;胞內(nèi)酪氨酸激

酶樣結(jié)構(gòu)域(無典型激酶活性)、兩個富含絲氨酸/蘇氨酸的結(jié)構(gòu)域和一個富含脯氨酸的結(jié)構(gòu)域



ROR1在胚胎發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用,參與細(xì)胞遷移、極化和組織形成,但在正常成人組織中幾乎不表達(dá)。


然而研究發(fā)現(xiàn),ROR1在多種惡性腫瘤中異常高表達(dá),包括慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤等,使其成為腫瘤靶向治療的潛力靶點。ROR1的異常表達(dá)與腫瘤細(xì)胞存活、增殖、侵襲和耐藥性密切相關(guān)。




ROR1的信號傳導(dǎo)機(jī)制




ROR1的信號通路復(fù)雜,主要通過與Wnt配體、其他受體或適配蛋白相互作用,激活下游信號網(wǎng)絡(luò):



Wnt5a/ROR1非經(jīng)典通路


ROR1是Wnt5a的主要受體之一,與Wnt5a結(jié)合后,可形成ROR1/ROR2異源二聚體或同源二聚體,激活非經(jīng)典Wnt信號通路。下游信號包括:


Rho GTPase家族(如Rac1、Cdc42):調(diào)控細(xì)胞骨架重組,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲。


PI3K/AKT/mTOR通路抑制細(xì)胞凋亡,增強(qiáng)細(xì)胞存活。


MAPK通路:促進(jìn)細(xì)胞增殖。




與EGFR/HER2協(xié)同作用


在乳腺癌和肺癌中,ROR1與EGFR或HER2形成復(fù)合物,增強(qiáng)其磷酸化水平,激活下游ERK和AKT信號,導(dǎo)致靶向治療(如EGFR抑制劑)耐藥。




Hippo-YAP通路調(diào)控


ROR1通過抑制LATS1/2激酶活性,阻止YAP磷酸化,促進(jìn)YAP入核并激活促增殖基因(如CTGF、CYR61)。




免疫調(diào)節(jié)功能


ROR1可誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細(xì)胞因子(如IL-6、TGF-β)的分泌,抑制T細(xì)胞活性,促進(jìn)免疫逃逸。


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注:WNT 與 FZD 結(jié)構(gòu)域的結(jié)合會觸發(fā)下游信號,通過抑制程序性細(xì)胞死亡來支持增殖、刺激遷移和腫瘤發(fā)展。

靶向療法,例如 CAR T、BiTE、mAb 和其他化合物與 ROR1 的外部亞基結(jié)合,并進(jìn)一步抑制控制腫瘤細(xì)胞存活、增殖、遷移和發(fā)展的關(guān)鍵信號通路。




靶點在研格局




ROR1靶點因其在多種癌癥中的高表達(dá)和與腫瘤惡性程度及預(yù)后不良的關(guān)聯(lián),被認(rèn)為是腫瘤藥研發(fā)的潛力靶點。


目前全球藥企針對該靶點已開發(fā)出多款新藥。ROR1靶點藥物涵蓋單雙抗、多抗、ADC、CAR-T多個技術(shù)路線,但推進(jìn)到臨床階段的ROR1藥物并不算多,其中Zilovertamab和Zilovertamab vedotin進(jìn)展較快均已進(jìn)入臨床3期。


全球部分在研ROR1靶向藥

藥物名稱

企業(yè)名稱研發(fā)階段

適應(yīng)癥

藥物類型

Zilovertamab

(cirmtuzumab)

Oncternal

Therapeutics

3期臨床

套細(xì)胞淋巴瘤、慢性

淋巴細(xì)胞性白血病、轉(zhuǎn)移性乳腺癌

單抗

Zilovertamab vedotin

(VLS-101/MK-2140)

VelosBio/默沙東3期臨床彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等ADC
RD14-01北恒生物1/2期臨床實體瘤CAR-T療法
PRGN-3007Precigen1期臨床實體瘤、血液瘤/
CS5001(LCB71)

LegoChem

Biosciences/基石藥業(yè)

1期臨床實體瘤、淋巴瘤/
SYS6005石藥集團(tuán)/Radiance Biopharma1期臨床

晚期惡性腫瘤

ADC
EMB-07EpimAb1期臨床

局部晚期/轉(zhuǎn)移性實

體瘤或復(fù)發(fā)性/難治性淋巴瘤

雙抗
NVG-111NovalGen1期臨床慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤等雙抗
BR111博銳生物申請臨床

血液瘤、實體瘤

/
STRO-003Sutro Biopharma/益普生臨床前

非小細(xì)胞肺癌、乳腺

癌等

ADC
LYL119

Lyell

Immunopharma

1期臨床(終止)實體瘤/
NBE-002NBE-Therapeutics/BI1/2期臨床(終止)三陰性乳腺痘等實體瘤/



目前,針對ROR1的單克隆抗體、CAR-T細(xì)胞療法以及抗體偶聯(lián)藥物(ADC)等多種藥物形式的研究正蓬勃發(fā)展,為腫瘤治療開辟了新的途徑。隨著研究的不斷深入和技術(shù)的持續(xù)創(chuàng)新,ROR1靶點在臨床上的應(yīng)用前景將更加廣闊,有望為癌癥患者帶來更有效的治療選擇。




用心做好細(xì)胞,為更好的靶向藥




開拓靶向治療新紀(jì)元,賦能全球藥物研發(fā),作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的技術(shù)先鋒,我們始終聚焦藥物靶點開發(fā)核心環(huán)節(jié),構(gòu)建了覆蓋基因編輯細(xì)胞模型、高活性蛋白及特異性抗體的全鏈條研發(fā)平臺。


針對ROR1靶點治療領(lǐng)域的技術(shù)瓶頸,吉滿生物已成功構(gòu)建包含人源化、小鼠及靈長類等多物種的ROR1穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞系,并同步開發(fā)出配套的參照抗體,形成從靶點驗證到藥效評估的一站式解決方案。


吉滿生物依托自主知識產(chǎn)權(quán)的細(xì)胞工程平臺、抗體和蛋白表達(dá)系統(tǒng),成功的縮減了靶點開發(fā)周期,助力創(chuàng)新藥企快速突破臨床前研究階段。(咨詢吉滿客服同微信:18916119826)




產(chǎn)品列表


分類產(chǎn)品編碼產(chǎn)品名稱
細(xì)胞

GM-C19169

H_ROR1 CHO-K1 Cell Line

GM-C24550

H_ROR1 HEK-293 Cell Line

GM-C24586

Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line

GM-C24588

Mouse_ROR1 CHO-K1 Cell Line

抗體

GM-48031AB

Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab)

GM-87790MAB

Anti-ROR1 hIgG1 Reference Antibody (Zilobio)




數(shù)據(jù)展示(部分)


GM-C19169:H_ROR1 CHO-K1 Cell Line

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使用anti-human ROR1流式驗證結(jié)果



GM-C24550:H_ROR1 HEK-293 Cell Line

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使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab)

流式驗證結(jié)果



GM-C24586:Cynomolgus_ROR1 CHO-K1 Cell Line

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使用Anti-ROR1 hIgG1 Antibody(Zilovertamab/Cirmtuzumab)

流式驗證結(jié)果




聯(lián)系我們



吉滿生物專注為生物藥開發(fā),提供高效的研發(fā)工具和解決方案。截止當(dāng)前已布局400個熱門靶向藥靶點,超1000株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系,涵蓋腫瘤相關(guān)抗原(TAA)、 


免疫檢查點、Fc受體、細(xì)胞因子和激酶等熱門靶點類型。旨在助力、加速大分子早期研發(fā),做到進(jìn)口細(xì)胞的國產(chǎn)替代。同時構(gòu)建了豐富的蛋白、抗體及試劑現(xiàn)貨產(chǎn)品庫。



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