前列腺癌的發(fā)病率位居第二，是全球男性癌癥相關死亡的第五大原因。
《柳葉刀》前列腺癌重大報告指出，預計全球前列腺癌病例數(shù)將從2020年的每年140萬例增加到2040年的每年290萬例，患病人數(shù)將翻倍；預計全球每年死于前列腺癌的人數(shù)將從2020年的37.5萬增加到2040年的近70萬，增幅約為85%。
近日，斯道資本投資企業(yè)Adcentrx Therapeutics宣布，F(xiàn)DA批準了其ADRX-0405 用于治療選擇性晚期實體腫瘤的IND申請。該公司預計2024年第四季度完成1a/b期臨床試驗首位患者給藥。ADRX-0405 是新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），組成部分包括靶向六跨膜前列腺上皮抗原1（STEAP1）的人源化IgG1抗體。
靶點簡介
STEAP1 屬于前列腺六跨膜上皮抗原（STEAP）家族，該家族除STEAP1外，還有STEAP2、STEAP3、STEAP4，他們參與許多生物過程，包括細胞凋亡和增殖、氧化應激及胞內外分子運輸。
已有研究證明，STEAP1、STEAP2和STEAP4在PCa中過表達，而STEAP3在PCa中表達下降。STEAP1最早被發(fā)現(xiàn)，目前研究的最深入，其在許多組織中都有表達，但其在前列腺癌分泌性上皮細胞中的表達水平更高。
STEAP1–4 在前列腺癌中的致癌作用
（https://doi.org/10.3390/cancers14164034）
STEAP1由6個跨膜螺旋組成，包含339個氨基酸，具有胞內N端和C端結構域，由三個細胞外環(huán)和兩個細胞內環(huán)連接。與其他的STEAP不同的是，STEAP1缺乏N末端NADPH-氧化還原酶（FNO）結構域，因此STEAP1不獨立的表現(xiàn)出Fe3+或Cu2+還原酶活性，C端包含一個b型血紅素輔助因子。
STEAP 基因組織、mRNA 轉錄本和蛋白質結構
(https://atlasgeneticsoncology.org/gene/44482/）
有數(shù)據(jù)顯示，STEAP1在惡性前列腺組織中過表達，但在正常的前列腺組織中表達較低，因此STEAP1是一個理想的治療靶點。此外，STEAP1可作為診斷和預后生物標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，與健康男性相比，PCa患者的STEAP1陽性細胞外囊泡水平顯著升高且STEAP1過表達與生化復發(fā)之間有顯著關聯(lián)。
STEAP1在腫瘤和正常組織中的表達情況
（http://gepia.cancer-pku.cn/detail.php?gene=STEAP1）
靶向藥物在研進展
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前STEAP1處于臨床開發(fā)階段的有4款藥物，涉及抗體、CAR-T和ADC等多種療法，目前進展最快的管線為Genetech的核藥89Zr-DFO-MSTP2109A。
89Zr-DFO-MSTP2109A
由Genentech,Inc.和Memorial Sloan Kettering Cancer Center聯(lián)合開發(fā)的靶向STEAP1的放射性標記抗體。目前89Zr-DFO-MSTP2109A已完成臨床1/2期試驗（NCT01774071），但具體結果尚未公布。之前的研究表明，89Zr-DFO-MSTP2109A患者耐受良好，能清楚定位骨和軟組織轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）病灶。
AMG 509（Xaluritamig）
是安進與百濟共同研發(fā)的一款同時靶向STEAP1和CD3的雙特異性T細胞結合器，可與人、靈長類動物的STEAP1抗原和T細胞表面的CD3受體結合。AMG509包括兩個相同的人源化抗STEAP1 Fab結構域和一個抗CD3 scFv結構域，其中抗CD3 scFv結構域與一端的STEAP1 Fab結構域偶聯(lián)。Fc結構域缺乏Fc效應功能以提高安全性，另一方面則提高與FcRn的結合并延長血清半衰期。
AMG 509結構示意圖
安進為AMG 509謀劃了CRPC和激素敏感性前列腺癌（HSPC）兩條應用路線，并已獲得了I期積極數(shù)據(jù)支持開展AMG 509用于CRPC的后期臨床，目標劑量≥0.75mg時,ORR為41%。這一療法的研發(fā)與試驗展示了細胞療法在抗擊晚期癌癥方面的巨大潛力。
ABBV-969
是一種雙可變結構域 IgG1 藥物偶聯(lián)物，包含 PSMA 和 STEAP1 結合結構域以及拓撲異構酶 1 抑制劑 （Top1i） 有效載荷。
PSMA及STEAP1在前列腺癌中均有較高表達并且具有一定互補性（如下圖），這樣雙抗ADC能夠更全面的清除腫瘤細胞而不易產(chǎn)生耐藥。
PSMA及STEAP1在前列腺癌組織中的表達
2024年3月， 艾伯維在clinical trails網(wǎng)站上登記了一項ABBV-969在去勢難治性前列腺癌 (mCRPC)患者中的I期臨床試驗NCT06318273。該臨床預計將從2024年3月開始，計劃入組人數(shù)120人。預估研究完成時間為2027年5月。
STEAP1 CAR-T Cell Therapy
由PromiCell Therapeutics Inc和弗萊德哈欽森癌癥研究中心聯(lián)合開發(fā)的STEAP1 CAR-T細胞療法。STEAP1 CAR-T是經(jīng)過STEAP1抗原改造的CAR-T細胞，可以更好地靶向前列腺腫瘤細胞。目前正在臨床聯(lián)合恩雜魯胺(Enzalutamide)治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者（NCT06236139）。這是一項I/II期臨床試驗，旨在測試恩雜魯胺聯(lián)合STEAP1 CAR-T細胞療法在治療前列腺癌患者中的安全性和有效性。該項臨床試驗于2024 年2月1日首次發(fā)布，目前尚未開始招募。
小 結
總的來說，STEAP1作為一個重要的靶點，在前列腺癌以及其他相關惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演了關鍵角色。未來的研究應集中于進一步揭示其生物學功能以及開發(fā)更為有效的靶向治療策略，以應對這種疾病的挑戰(zhàn)。
用心做好細胞，為更好的靶向藥
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產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C21519:H_STEAP1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)抗體流式驗證結果
GM-C21520:H_STEAP1 HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)抗體流式驗證結果
GM-C21521:Cynomolgus_STEAP1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_STEAP1 hIgG1 Antibody(Vandortuzumab)抗體流式驗證結果
