9月24日，UCB和Biogen公司聯(lián)合宣布其新型無Fc的抗CD40L抗體藥物在PHOENYCS GO 的 3 期研究達到主要終點，證明中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床改善；在測量疾病活動度和發(fā)作的關(guān)鍵次要終點中觀察到臨床改善。
Dapirolizumab pegol是一種新型的無Fc片段并經(jīng)聚乙二醇（PEG）偶聯(lián)抗原結(jié)合（Fab'）片段的人源化CD40L單抗，通過抑制CD40L信號傳導，已被證明可以減少B細胞激活和自身抗體產(chǎn)生，減輕1型干擾素的分泌，并減弱T細胞和抗原呈遞細胞的激活。
靶點簡介
CD40是腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員，是一種45-50kDa I型跨膜蛋白，在抗原呈遞細胞(APC)，如B細胞、樹突狀細胞(DC)、單核細胞以及許多非免疫細胞和各種類型的癌細胞（B細胞淋巴瘤、膀胱癌、卵巢癌等）中表達。CD40是連接先天免疫和適應(yīng)性免疫的免疫細胞通訊的關(guān)鍵介質(zhì)。
CD40L是CD40的天然三聚體配體，為一種39kDa的II型跨膜蛋白，其在多種細胞類型上表達。CD40L的表達通常是可誘導的，并局限于造血系統(tǒng)的細胞（如血小板、粒細胞、活化T細胞、活化B細胞和活化自然殺傷細胞）和部分腫瘤細胞等。
CD40/CD40L信號傳導對免疫細胞和癌細胞的影響
CD40-CD40L
CD40-CD40L是一對共刺激分子，在細胞表面相互作用后，CD40胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域募集TNFR相關(guān)因子(TRAF)促進細胞內(nèi)信號傳導，從而激活不同的信號通路，參與機體免疫反應(yīng)，已被鑒定可調(diào)節(jié)廣泛的細胞反應(yīng)，包括增殖、分化和細胞死亡。
CD40-CD40L過度表達激活，是多種自身免疫性疾病的發(fā)病基礎(chǔ)。CD40或CD40L抑制劑抗體，在臨床上已經(jīng)開始探索系統(tǒng)性紅斑狼瘡、移植、類風濕新關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、銀屑病等多項自免適應(yīng)癥。
隨著CD40-CD40L通路機制的逐步清晰，針對該靶點的轉(zhuǎn)化研究也越來越熱門，各大藥企紛紛投入大量資源進行研發(fā)和臨床試驗，針對CD40藥物研發(fā)可以分為激活（激動劑）或抑制（拮抗劑），以分別應(yīng)對需要增強免疫活性的癌癥環(huán)境及需要抑制免疫系統(tǒng)的自身免疫疾病環(huán)境。
激活（激動劑）在研進展
激活劑主要用于腫瘤領(lǐng)域的治療。常見的CD40激動劑藥物如Mitazalimab、Sotigalimab及Yh003進展靠前。Mitazalimab由Alligator Bioscience研發(fā)，聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的Ⅱ期臨床顯示顯著療效。
其臨床數(shù)據(jù)顯示，Mitazalimab聯(lián)合mFOLFIRINOX的ORR為40.4%（未被證實的ORR高達50.9%），疾病控制率DCR為79%，mOS為14.3個月；Pyxis oncology研發(fā)的Sotigalimab正在開展多項2期臨床試驗，聯(lián)合免疫療法治療多種實體瘤。國內(nèi)藥企中，百奧賽圖研發(fā)的靶向CD40的人源化IgG2激動型抗體YH003進展靠前，正在開展針對不可切除/轉(zhuǎn)移性胰腺導管腺癌和黑色素瘤的II期國際多中心臨床試驗。
其他在研藥物如下：
抑制（拮抗劑）在研進展
抑制劑則被探索用于治療自身免疫性疾病等病癥。值得注意的是，優(yōu)時比與渤健聯(lián)合開發(fā)的 Dapirolizumab pegol，賽諾菲與 ImmuNext 合作開發(fā)的 Frexalimab，安進的dazodalibep（HZN-4920），這3款藥物均已進入全球范圍內(nèi)的三期臨床研究階段。
Dapirolizumab pegol
Dapirolizumab pegol（CDP7657）由優(yōu)時比和渤健聯(lián)合開發(fā)，是一款研究性抗CD40 Ligand單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），在SLE的早期臨床試驗中顯示出了良好的療效。
9月24日，UCB和Biogen公司聯(lián)合宣布，Dapirolizumab Pegol在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的3期PHOENYCS GO研究中取得積極的初步結(jié)果：通過與安慰劑相比，48周后達到基于不列顛群島狼瘡評估組（BILAG）的綜合狼瘡評估（BICLA）的成績，中度至重度疾病活動得到更大的改善。在測量疾病活動和發(fā)作的關(guān)鍵次要終點中觀察到臨床改善。該研究表明dapirolizumab pegol聯(lián)合療法能夠顯著改善中度至重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的疾病活動程度?；?PHOENYCS GO 研究的成功結(jié)果，雙方計劃在2024年啟動第二項3期試驗PHOENYCS FLY，而PHOENYCS GO研究的受試者將繼續(xù)接受長期開放標簽研究的隨訪。
Frexalimab
賽諾菲獲ImmuNext公司獨家許可而開發(fā)的Frexalimab也是一款潛在“first-in-class”靶向CD40L的單克隆抗體。Frexalimab此前已經(jīng)在治療多發(fā)性硬化的2期臨床研究中取得積極的結(jié)果。據(jù)2024年2月刊登于《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的一項研究顯示，Frexalimab能夠顯著減緩復發(fā)性硬化患者的疾病活動。目前，Sanofi已啟動frexalimab治療復發(fā)性MS和非復發(fā)性繼發(fā)進展性MS的3期臨床試驗。
Dazodalibep
研發(fā)較為領(lǐng)先的還包括安進以278 億美元收購Horizon公司獲得的CD40L 拮抗劑dazodalibep。2期試驗的積極結(jié)果表明，在中度至高度疾病活動度的干燥癥人群中，治療24 周dazodalibep 組與安慰劑組患者ESSDAI 評分分別降低6.3和4.1分（p=0.017）；在患者報告癥狀中重度的人群中，治療24周dazodalibep組與安慰劑組患者ESSPI 評分分別降低1.8 分和0.53分（p=0.0002）。安進公司的研發(fā)執(zhí)行副總裁David M. Reese博士表示：“迄今為止，尚無FDA批準的針對干燥綜合征的疾病修飾治療方法，2期試驗的積極結(jié)果表明，Dazodalibep可通過減輕全身性疾病活動并改善干燥和疲勞等令人痛苦的癥狀來解決該病的根本原因。”目前，dazodalibep在3期試驗中接受評估其用于治療干燥綜合征，以及在2期試驗中受檢視用以治療狼瘡性腎炎與類風濕關(guān)節(jié)炎的療效與安全性。
除了上述幾家公司外，還有其他一些企業(yè)也在積極布局CD40L靶向藥物市場。信達生物開發(fā)的一款CD40L抗體IBI355，于2023年6月遞交了的臨床試驗申請。近期，IBI355在原發(fā)性干燥綜合征患者中啟動1期臨床試驗，預(yù)計將于2024年7月啟動，計劃入組人數(shù)為30例。這是國內(nèi)企業(yè)在CD40L研發(fā)上的一個突破，為我國在免疫治療領(lǐng)域開辟了新的道路。
總之，CD40/CD40L通路在協(xié)調(diào)先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中是不可或缺的，這使其成為針對各種疾病（包括癌癥和自身免疫疾?。┑闹委煾深A(yù)的關(guān)鍵關(guān)注點。進一步的研究和臨床試驗將明確其完整的治療潛力。
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產(chǎn)品列表
數(shù)據(jù)展示（部分）
GM-C09520:H_CD40(TNFRSF5) Reporter Jurkat Cell Line
使用Human CD40L Protein; His Tag蛋白激活驗證
使用Human CD40L Protein; His Tag蛋白激活后，再用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab)抗體Block驗證結(jié)果
使用Human CD40L Protein; His Tag蛋白穩(wěn)定性驗證結(jié)果
GM-C35531:H_CD40L HEK-293 Cell Line
使用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab) 抗體流式驗證結(jié)果
GM-C35532:H_CD40L CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab)抗體流式驗證結(jié)果
GM-C35533:Cynomolgus_CD40L CHO-K1 Cell Line
使用Anti-H_CD40L hIgG1 Antibody(dapirolizumab) 抗體流式驗證結(jié)果
