2024年9月11日 ，再生元制藥公司Michael E. Dunn通訊在《Nature》發(fā)表論文“Agonist antibody to guanylate cyclase receptor NPR1 regulates vascular tone”，研究了靶向利鈉肽受體1（natriuretic peptide receptor 1, NPR1）在心力衰竭（HF）中的潛在治療意義。該研究強調了NPR1在調節(jié)血壓和靜脈張力方面的重要性，并介紹了REGN5381，一種旨在激活NPR1的新型單克隆抗體。
心力衰竭（HF）
心力衰竭（心衰）是一種臨床綜合征，其特征為典型癥狀（如呼吸困難、踝關節(jié)腫脹、疲勞），可能伴有由結構和/或功能性心臟異常引起的體征（例如，頸靜脈壓升高、肺爆裂音、外周水腫） ，導致靜息或壓力期間心輸出量減少和/或心內壓升高。
據了解，心力衰竭影響全球超過6400萬患者。中國心衰流行病學調查的最新結果顯示，35歲以上居民的患病率為1.3%，估計現有心衰患者約890萬，與2000年調查比較，患病人數增加了近500萬。在心力衰竭患者中，心肌細胞會釋放心房利鈉肽和腦利鈉肽來保護心臟，這些肽通過NPR1受體激活其下游信號通路，幫助降低靜脈壓力并改善心臟功能。
靶點簡介
利鈉肽（Natriuretic Peptides，NPs）家族包括A型利鈉肽（Atrial Natriuretic Peptide，ANP）、B型利鈉肽（B-type Natriuretic Peptide，BNP）、C型利鈉肽（C-type Natriuretic Peptide，CNP)等。ANP主要由心房肌細胞分泌，BNP主要由心室肌細胞分泌，CNP主要由血管內皮細胞分泌。利鈉肽的主要生理作用是利尿排鈉、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、擴張血管等。
利鈉肽系統(tǒng)的主要組分均參與血壓的調控。
既往研究顯示，NPs可通過結合心房利鈉肽（ANP）和B型利鈉肽（BNP）的受體-利鈉肽受體 1（natriuretic peptide receptor1，NPR1），激活下游鳥苷酸環(huán)化酶，促進環(huán)鳥苷磷酸（cGMP）的合成以增加其水平。cGMP是下游信號級聯的第二信使，可產生包括利鈉、利尿、舒張血管等在內的作用，從而有助于降低血壓。
此前已有動物試驗發(fā)現，敲除小鼠 NPR1 基因可導致血壓升高（與野生型相比升高 35～45?mmHg），雜合子敲除小鼠易罹患鹽敏感性高血壓風險?；诒姸嗷A研究，在一定程度推測NPR1激動劑可發(fā)揮降壓作用。
在研進展
在該靶點的布局上，目前主要是重組人腦利鈉肽（rhBNP）類激動劑藥物，它是利用基因重組技術生產的人腦利鈉肽或其類似物，與內源性BNP具有相同或更好的生物活性，目前已有3種藥物上市均是治療心衰：
一、1999年:第一種NPR1激動劑Carperitide（卡培立肽）在日本上市，是最早用于急性心衰的多肽類藥物；
二、2001年:FDA批準重組人腦利鈉肽類藥物奈西利肽上市，用于治療急性心衰；
三、2005年:我國擁有自主知識產權的I類新藥-重組人腦利鈉肽（心活素）上市。
目前還有多種NPR1靶點藥物：RENG-5381、PL3994、XXB750等藥物臨床進度相對較快。
心衰以外相關適應癥
高血壓
在針對高血壓適應癥的NRP1靶點布局上目前有諾華、再生元等企業(yè)。此外，美國Palatin Technologies 制藥公司研發(fā)的PL-3994 是一種新型選擇性利鈉肽受體激動劑，臨床試驗證明其對重組人、狗或大鼠 NPR-A、人類NPR-C 均具有高親和力，而對人類 NPR-B 沒有作用。PL-3994與天然NP配體ANP和BNP不同，其對清除受體 NPR-C的親和力低于 NPR-A。而國內暫未有藥企布局這一領域。
2023 年11月，諾華于投資者會議上公布了一項有關XXB750的Ⅰ期臨床數據。數據顯示XXB750能夠將SBP平均降低18mmHg 。同時能在24h內持續(xù)降低血壓并在夜間也能夠改善血壓下降情況。研究評價了 XXB750 降壓療效、安全性、耐受性、藥代動力學，為今后確定藥物安全有效劑量、給藥方式等奠定基礎。
腎臟疾病
2024年7月8日，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院的曾銳教授、姚穎教授和徐鋼教授研究團隊，于《Nature Communications》發(fā)表了一篇突破性研究文章，題為"Targeting the transmembrane cytokine co-receptor neuropilin-1 in distal tubules improves renal injury and fibrosis"。該研究揭示了NRP1作為腎臟疾病潛在治療靶點的證據，為今后AKI及慢性腎臟損傷的治療提供了新的研究方向。
心衰治療新策略：再生元REGN5381
目前，心力衰竭的傳統(tǒng)療法多依賴于ANP和BNP的持續(xù)輸注，但因其半衰期短和需住院治療，限制了其廣泛應用。REGN5381的使用則可能改變這一局面，同時避免了利尿等副作用，可能成為一種有效的長期管理解決方案。
再生元REGN5381，是一種旨在激活NPR1的新型單克隆抗體。這種抗體展現出顯著的前景：
REGN5381的首次臨床試驗招募了48名健康成年人，隨機分為不同劑量組，接受單次靜脈注射REGN5381或安慰劑。在最高劑量（100mg）下，REGN5381治療組的收縮壓下降了6-9mmHg，且這一效果持續(xù)72小時。此外，試驗結果還表明，REGN5381與心率適度增加、脈壓縮小和每搏輸出量減少相關，同時伴有尿液中cGMP水平的升高，但不會增加參與者的排尿量。
試驗中未發(fā)現嚴重的不良反應，REGN5381總體耐受性良好，常見的不良反應為體位性眩暈、直立性低血壓等，但這些反應與劑量無關。
REGN5381是一種長效NPR1激動劑，在動物和首次臨床試驗中均展示了其強大的治療潛力。REGN5381能夠持久降低靜脈壓力，可以避免頻繁輸注的困擾，并且不產生顯著的副作用。
NPR1的靶向治療為心力衰竭等疾病的管理提供了新的可能性和希望。隨著對NPR1及其信號通路的理解加深，REGN5381等長效激動劑有可能拓展至其他疾病的治療，如高血壓和肥胖癥。
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產品列表
數據展示（部分）
GM-C34551:H_NPR1Reporter Cell Line
使用Anti-NPR1 hIgG1 Antibody(XX-16)(Genomeditech/GM-87696AB)抗體激活驗證
使用Atrial Natriuretic Peptide (ANP) (1-28), human, porcine Acetate(GLPBIO/GC34025)激活驗證
使用BNP(1-32), human(GLPBIO/GP10071)激活驗證
GM-C34844:H_NPR1 HEK-293 Cell Line
使用Anti-NPR1 hIgG1 Antibody(XX-16)流式驗證結果
GM-C37366:H_NPR1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-NPR1 hIgG1 Antibody(XX-16)流式驗證結果
GM-C37367:Cynomolgus_NPR1 CHO-K1 Cell Line
使用Anti-NPR1 hIgG1 Antibody(XX-16)流式驗證結果
