6月29日，Herdelberg Pharma在新聞稿中透露，禮來將收購ADC開發(fā)公司Energence Therapeutics，這家公司的核心管線是一款Nectin-4 ADC藥物（ETx-22）。今天來聊聊Nectin-4。
Nectin-4最早于2001年被發(fā)現，也被稱為PVRL4，是Nectin家族的細胞粘附分子，由NECTIN4編碼。
Nectin-4是一個I型跨膜糖蛋白，分子量為66kDa，胞外域為三個lg樣結構域，一個單跨膜螺旋結構，和一個含有afadin結合基序的胞內結構域。Afadin 是一種 F-肌動蛋白結合蛋白，可招募細胞間粘附所需的多種蛋白質。
https://doi.org/10.1007/s11864-022-00940-w
Nectin-4與cadherins一起參與建立和維持粘附性連接；還與TIGIT相互作用，參與免疫調節(jié)；此外，還參與宿主與病原體的相互作用，因此也會成為基于麻疹病毒的溶瘤療法的潛在靶點。
b The interplay between Nectin-4 and cadherins at the site of cell–cell adhesions. c Interaction of Nectin-4 and TIGIT.
Nectin-4在人類成年人的正常組織中通常表達較低，但在各種癌細胞上表達較高。
正常的人體組織顯示出ectin-4的弱到中度的免疫組化表達，包括胎盤、皮膚、唾液腺、食道和胃等。
The RNA (a) and protein (b) expression profiles of Nectin-4 in normal human tissues.
DOI:10.1186/s12935-019-0824-z
在癌癥組織中高表達，包括人類的尿道癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌。在回顧性研究中，其高表達與較差的預后有關。另一項對復發(fā)性乳腺癌、卵巢癌和頭頸癌的分析也記錄了復發(fā)性腫瘤標本中 Nectin-4 的總體表達量高于原發(fā)性腫瘤標本。
除了表達量非常高的尿路上皮癌，Nectin-4還有望治療乳腺癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌等等。
在研進展
從當前的管線進展來看，Nectin-4管線均處于臨床前和臨床早期，大部分還是在臨床前，也就是說在未來的幾年內，Padcev都將是唯一一款上市的Nectin-4靶向藥，算是一騎絕塵。
Nectin-4管線全球進展
處于臨床階段的在研管線如下，除了Bicycle，其他全是國內的管線：
Padcev
Padcev就不多贅述了，由靶向Nectin-4 的單抗enfortumab與微管抑制劑MMAE通過可切割的二肽連接子連接而成，獲批用于尿路上皮癌。
Padcev2021年銷額3.26億美元，2022年銷額7.54億美元，同比增長40%，據Nature Reviews Drug Discovery預測，到2026年Padcev將達到35億美元。
此外，Padcev目前在持續(xù)向前線和其他適應癥推進，今年4月還被獲批聯合K藥一線治療不適于接受含順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，銷量預計會再增長。
邁威生物9MW2821
9MW2821目前是國內進展最快的，采用邁威生物與上海藥物研究所合作開發(fā)的 ADC 偶聯技術開發(fā)，通過具有自主知識產權的橋連定點偶聯技術連接子及優(yōu)化的偶聯工藝，實現定點修飾，目前正在開展針對實體瘤的臨床研究。
今年4月，邁威生物公布了初步數據，在II期的臨床研究推薦劑量，12例尿路上皮癌受試者中，ORR達50%，DCR達100%；6例宮頸癌受試者中，ORR 達50%，DCR 達 100%。安全性良好。
目前，公司正在積極推進尿路上皮癌、宮頸癌、前列腺癌、HER-2 陰性乳腺 癌、非小細胞肺癌等多個隊列擴展入組。
百奧泰BAT-8007
BAT8007 由重組人源化抗 Nectin-4 抗體與毒性小分子拓撲異構酶 I 抑制劑通過百奧泰主研的可剪切連接子連接而成，目前處于I期實體瘤臨床。
臨床前研究顯示 BAT8007 具有高效的抗腫瘤活性，毒素小分子有較強的旁觀者效應，可望有效克服腫瘤組織的異質性。同時，BAT8007還表現出較好的穩(wěn)定性及安全性，血漿中釋放的毒素小分子極低，預示了脫靶毒性風險的降低。
石藥集團SYS6002
SYS6002采用石藥集團專有的酶催化定點抗體偶聯技術，同時通過減少不良的全身暴露量而將副作用減低。
今年2月，石藥集團以總額6.93億美元將SYS6002對外授權給Corbus Pharmaceuticals。
科倫博泰SKB401
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Nectin-4細胞系產品列表
部分結果：
H_NECTIN4 CT26 Cell Line（Genomeditech/GM-C32902）使用Anti-H_Nectin4 hIgG1 Antibody(Enfortumab) （Genomeditech/ GM-23369AB ） ，流式結果
吉滿生物助力藥物研發(fā)，緊隨前沿靶點資訊，儲備幾百株現貨細胞，覆蓋GPCR、細胞因子、免疫檢查點、TAA等多領域近200余個靶點。
