IL-10自1989年首次被發(fā)現(xiàn)，針對它的學(xué)術(shù)研究已進(jìn)行了三十余年，盡管遭遇重重挫折，但人們并沒有放棄對該靶點藥物的研發(fā)。
白細(xì)胞介素10（IL-10）是一種具有強(qiáng)大抗炎特性的多效細(xì)胞因子，能夠影響上皮功能并參與過敏和感染等炎癥疾病，具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。其主要由抗原呈遞細(xì)胞分泌，如活化的T細(xì)胞、單核細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。IL-10是一種 37kDa同二聚體，由2個178個氨基酸長的亞基組成。IL-10的生物學(xué)功能依賴于與特定受體的結(jié)合。與四聚體異二聚體IL-10R結(jié)合并誘導(dǎo)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。功能性IL-10R復(fù)合體是由兩個配體結(jié)合亞基IL-10Rα（IL-10R1）和兩個輔助信號亞基IL-10Rβ（IL-10R2）組成的四聚體。當(dāng)IL-10與IL-10R1和IL-10R2組成的受體復(fù)合物結(jié)合時，會激活JAK1和Tyk2激酶。這些激酶會磷酸化IL-10R1鏈內(nèi)特定的酪氨酸殘基（Y446和Y496）。一旦磷酸化，這些酪氨酸殘基(及其側(cè)肽序列)就會成為轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3的臨時結(jié)合位點。
STAT3通過其SH2結(jié)構(gòu)域與這些位點結(jié)合，繼而被受體相關(guān)的JAKs酪氨酸磷酸化，繼而STAT3二聚化入核，激活核內(nèi)基因的轉(zhuǎn)錄翻譯，從而增加了抗凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)展基因的轉(zhuǎn)錄。這些分子共同抑制了例如病原體識別受體（PRR）依賴性炎癥反應(yīng)。
圖2. IL-10信號通路
此外，IL-10還可以激活另一個主要存活途徑，該途徑由PI3K及其下游底物p70S6K和Akt/PKB組成。盡管IL-10的抗炎作用不是通過PI3K介導(dǎo)的，但I(xiàn)L-10促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞存活或誘導(dǎo)肥大細(xì)胞增殖的能力取決于PI3K的激活。
IL-10還會干擾LPS及其受體TLR4的下游信號p38/MAPK通路，從而抑制腫瘤壞死因子的翻譯通路（TNF-mRNA）。在一些研究中，IL-10促進(jìn)癌細(xì)胞生長和存活，包括非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和非小細(xì)胞肺癌；IL-10過表達(dá)與SLE、結(jié)核病相關(guān)；而炎癥性腸病、銀屑病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病與IL-10缺乏相關(guān)。
IL-10基因啟動子區(qū)的三個多態(tài)性單核苷酸（-1082（G/A），-819（C/T），-592（C/A））已被證明可改變IL-10 mRNA和蛋白質(zhì)水平。與對照組相比，患者中等位基因-1082G的高表達(dá)與SLE、CD和腫瘤（非小細(xì)胞肺癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、宮頸癌和口腔癌）有關(guān)，并促進(jìn)這些疾病的病理過程發(fā)展?；蛐?1082AA在哮喘中更為普遍。819TT基因型與結(jié)腸癌患者的低IL-10水平相關(guān)。在哮喘、前列腺癌和結(jié)腸癌患者中，低IL-10產(chǎn)生基因型-592AA的頻率高于對照組。然而，有必要進(jìn)行額外的研究，以充分了解IL-10多態(tài)性與疾病易感性和潛在病理過程的關(guān)聯(lián)。過度表達(dá)（SLE、結(jié)核?。┖虸L-10缺乏（炎癥性腸病、銀屑病、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）都可能具有病理生理學(xué)意義。因此，中和細(xì)胞因子可能是治療前一組疾病的有效方法，而應(yīng)用IL-10本身可能有助于治療后一組疾病。2020年8月，Science Advances在線發(fā)表了題為Extracellular vesicle–encapsulated IL-10 as novel nanotherapeutics against ischemic AKI的研究論文，首次報道了利用細(xì)胞外囊泡作為載體遞送IL-10治療急性腎損傷的新型納米療法。此外，IL-10干預(yù)可以顯著降低RST導(dǎo)致的小鼠抑郁行為，包括快感缺失、自主活動減少、探究行為減少和焦慮樣情緒。這個發(fā)現(xiàn)深化了人們對抑郁癥的認(rèn)識，另一方面為研制新型抗抑郁藥物提供了新的方向。藥物研發(fā)現(xiàn)狀
全球圍繞IL-10開發(fā)的產(chǎn)品主要有重組細(xì)胞因子、超級細(xì)胞因子、各類融合蛋白、細(xì)胞治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品、工程菌微生物療法產(chǎn)品及疫苗等。
2018年5月，禮來斥資16億美元收購Armo Biosciences時，最看重的資產(chǎn)就是pegilodecakin。收購時，pegilodecakin已經(jīng)在進(jìn)行胰腺癌的3期臨床。2019年，其治療胰腺癌的III期臨床因未達(dá)主要終點而宣告失敗，之后，其治療肺癌的兩個II期臨床也終止，一番掙扎之后，這款名噪一時的候選藥消失得悄無聲息。
圖3. Armo Bio被收購時的在研管線
同年，Biotest AG宣布其人源化IL-10單抗BT-063治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的2期臨床試驗結(jié)果達(dá)主要終點，BT-063在自免疫疾病治療領(lǐng)域大有可為。然而至今，官網(wǎng)管線中已不見其身影。
此外，包括默沙東的MK-1966、Y-Biologics的YBL010和Cytonus Therapeutics的CA-IL10等十幾條管線均已終止開發(fā)，不了了之。雖然困難重重，但還是能看到一些好的消息，今年三月APPLIED MOLECULAR TRANSPORT 在 ECCO '23 大會上展示了口服 AMT-101 2 期 FILLMORE 慢性儲袋炎試驗的更多數(shù)據(jù)，證明了 AMT-101 的安全性以及相關(guān)的臨床意義。FDA已授予 AMT-101 用于治療儲袋炎患者的孤兒藥資格。時至今日，IL-10賽道中多家公司或機(jī)構(gòu)紛紛進(jìn)入，又紛紛離開，但在這條賽道上仍然有一些選手在堅持奔跑。我們致敬IL-10靶向藥研發(fā)路上形單影只的孤勇者，期待他們在未來幾年取得突破性進(jìn)展，前行的同時為后輩積累寶貴經(jīng)驗，造福人類。吉滿生物科技（上海）有限公司，是位于上海浦東的一家以創(chuàng)新為驅(qū)動的工程化細(xì)胞系研發(fā)公司，基于自有的國內(nèi)最大報告基因平臺、慢病毒平臺以及最迅速的藥研網(wǎng)資訊平臺，目前已構(gòu)建出700余株現(xiàn)貨單克隆細(xì)胞系產(chǎn)品，覆蓋ROR1/DLL3/SLC39A6/TROP2/BCMA/BDCA/TREM2……200余新藥熱門靶點，其中有100余靶點開發(fā)有對應(yīng)luciferase reporter方法，更有國內(nèi)獨家/首家CCR8, BDCA, TREM2和GAPR等luciferase的assay平臺。點擊此處了解產(chǎn)品數(shù)據(jù)展示
GM-C06719 +H_IL10 Reporter HEK-293 Cell Line+R&D SYSTEMS/217-IL/CF+Recombinant Human IL?10+dose激活
GM-C30308 ：H_IL10RA CHO-K1 Cell Line+GM-C30308+Anti-H_IL10RA hIgG1 Antibody+流式驗證結(jié)果
